全力推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作

——總局解讀一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)政策

    □中國(guó)醫(yī)藥報(bào)記者  朱國(guó)旺   

    隨著2018年底的時(shí)限臨近，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)一致性評(píng)價(jià)）工作正在各地緊張進(jìn)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局將采取哪些措施推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作？參比制劑如何獲得是否明確？生物等效性試驗(yàn)第三方機(jī)構(gòu)評(píng)估作用如何？對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品品種有哪些鼓勵(lì)政策？如果2018年底前，一些藥物無(wú)法完成一致性評(píng)價(jià)，如何保障供應(yīng)？8月25日，總局發(fā)布了《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》），對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作各環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整。9月20日，總局又發(fā)布了《〈關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告〉政策解讀》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《解讀》），對(duì)社會(huì)關(guān)注的上述具體問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)解答。

    明確參比制劑獲得事宜

    《解讀》指出，為了便于企業(yè)開(kāi)展研究工作，總局目前已發(fā)布8批610個(gè)品種規(guī)格的參比制劑，包括《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》中公布的《2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《289品種目錄》）中的163個(gè)品種（219個(gè)品規(guī)）。該目錄中另約有90個(gè)左右品種為改規(guī)格、改劑型、改鹽基的品種，按照《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作中改鹽基藥品評(píng)價(jià)一般考慮》等技術(shù)指南，上述改規(guī)格、改劑型、改鹽基的約90個(gè)左右品種的參比制劑選擇依據(jù)也已明確。至此，已經(jīng)對(duì)《289品種目錄》中大多數(shù)品種的參比制劑選擇給出指導(dǎo)。《公告》一方面對(duì)參比制劑選擇順序進(jìn)一步明確，另一方面明確總局將繼續(xù)對(duì)企業(yè)備案的參比制劑進(jìn)行遴選和確認(rèn)，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。

    《解讀》指出，關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過(guò)申報(bào)一次性進(jìn)口申請(qǐng)及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來(lái)獲得參比制劑。除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過(guò)其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評(píng)價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購(gòu)買(mǎi)憑證、產(chǎn)品包裝及說(shuō)明書(shū)等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

    企業(yè)負(fù)責(zé)參比制劑的選擇、購(gòu)買(mǎi)及使用，對(duì)全過(guò)程負(fù)責(zé)。如發(fā)現(xiàn)參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品，總局將依法進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，如有證據(jù)證明企業(yè)非主觀因素選擇假冒產(chǎn)品，可免責(zé)。

    《解讀》指出，《公告》中已明確原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種申報(bào)參比制劑的路徑，總局后續(xù)將發(fā)布細(xì)化資料要求。屬于上市后未發(fā)生較大變更的，或上市后發(fā)生較大變更但經(jīng)審評(píng)并不影響質(zhì)量和療效的，經(jīng)總局審核和核查可列入?yún)⒈戎苿┠夸洠趨⒈戎苿┠夸洶l(fā)布中統(tǒng)一進(jìn)行發(fā)布。屬于上市后發(fā)生重大變更并與原產(chǎn)國(guó)相同產(chǎn)品質(zhì)量療效存在差異的，由企業(yè)自行發(fā)布聲明，說(shuō)明存在的差異及原因，并按照要求開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。

    提出生物等效性試驗(yàn)豁免具體流程

    《公告》表示支持中國(guó)境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的在歐盟、美國(guó)或日本批準(zhǔn)上市的藥品在中國(guó)上市。在歐盟、美國(guó)或日本上市但未在中國(guó)境內(nèi)上市的，經(jīng)臨床研究證實(shí)無(wú)種族差異的，可使用境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料向總局提出上市申請(qǐng)；可能存在種族差異的，應(yīng)開(kāi)展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，審評(píng)通過(guò)的視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。《解讀》指出，已在歐美日上市的仿制藥，可使用境外上市申報(bào)的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料提出上市申請(qǐng)，證明其質(zhì)量和療效與原研的一致性。但是，由于本品未在國(guó)內(nèi)上市，可能存在種族差異，因此，其用法用量是否適用于中國(guó)人群，還需要進(jìn)一步試驗(yàn)研究。

    針對(duì)生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)“不足”問(wèn)題，《公告》提出：一是對(duì)生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制管理。一致性評(píng)價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。《解讀》指出，總局前期已會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委確定619家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。總局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規(guī)定。二是《公告》第六、七、八、九條中提出符合豁免條件或者可以免于評(píng)價(jià)的相關(guān)情況以及方式，根據(jù)科學(xué)判定，減少不必要的生物等效性試驗(yàn)。

    《公告》提出，對(duì)符合《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》的品種，以及不適合開(kāi)展人體內(nèi)研究的品種，企業(yè)可向總局提出豁免申請(qǐng)并說(shuō)明理由，總局經(jīng)論證后，決定是否同意豁免。《解讀》指出，在一致性評(píng)價(jià)工作中對(duì)部分品種豁免人體生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)科學(xué)審慎地對(duì)待。企業(yè)的相關(guān)豁免要求可按照如下流程提出：申請(qǐng)人可向總局藥品審評(píng)中心提出申請(qǐng)，內(nèi)容包括品種具體情況、豁免人體生物等效性試驗(yàn)的科學(xué)性依據(jù)等，向總局藥品審評(píng)中心發(fā)公文申請(qǐng)豁免，總局藥品審評(píng)中心將根據(jù)品種的具體情況進(jìn)行評(píng)估后予以答復(fù)；對(duì)于總局已公布的豁免品種，申請(qǐng)人申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)時(shí)可在附加申請(qǐng)事項(xiàng)中注明豁免，并在申報(bào)資料中提交豁免的相關(guān)依據(jù)。總局藥品審評(píng)中心將根據(jù)品種具體情況進(jìn)行審評(píng)。

    第三方機(jī)構(gòu)的作用得到肯定

    《公告》提出，一致性評(píng)價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。生物等效性試驗(yàn)發(fā)起方可聘請(qǐng)具備評(píng)估能力的第三方按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)評(píng)估。《解讀》指出，第三方評(píng)估是一種有效的外部完善機(jī)制，可以彌補(bǔ)部分申辦者因能力有限，不能夠準(zhǔn)確、系統(tǒng)評(píng)價(jià)擬選擇機(jī)構(gòu)的不足。第三方評(píng)估機(jī)構(gòu)對(duì)評(píng)估結(jié)果負(fù)責(zé)。要充分發(fā)揮市場(chǎng)在資源配置中的決定性作用，通過(guò)市場(chǎng)化競(jìng)爭(zhēng)，申辦者可以選擇具備較好基礎(chǔ)、豐富經(jīng)驗(yàn)和獲得市場(chǎng)廣泛認(rèn)可的第三方。相關(guān)行業(yè)組織可以通過(guò)制定自律性的行業(yè)規(guī)則和技術(shù)規(guī)范，完善第三方評(píng)估機(jī)制。

    《公告》提到，企業(yè)報(bào)送一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)時(shí)，由申請(qǐng)人所屬技術(shù)部門(mén)或委托藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三方機(jī)構(gòu)等出具樣品復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告，作為申報(bào)資料之一報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局。《解讀》明確，企業(yè)提交一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)時(shí)，申報(bào)資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告。可由申請(qǐng)人自行檢驗(yàn)或委托法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、其他第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對(duì)《公告》發(fā)布前已由總局一致性評(píng)價(jià)辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗(yàn)任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)，也可以在其他機(jī)構(gòu)開(kāi)展檢驗(yàn)。出具檢驗(yàn)報(bào)告的機(jī)構(gòu)，應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定和國(guó)家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，在組織、管理體系、檢驗(yàn)?zāi)芰Α⑷藛T、環(huán)境和設(shè)施、設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等方面達(dá)到藥品檢驗(yàn)的要求，具有開(kāi)展藥品檢驗(yàn)的能力。

    《解讀》指出，藥品審評(píng)中心在審評(píng)過(guò)程中，可以提出對(duì)申報(bào)品種進(jìn)行檢驗(yàn)，由總局審核查驗(yàn)中心組織抽樣后，交法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)此前公告已指定復(fù)核檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的品種，由指定機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)未指定的，由總局一致性評(píng)價(jià)辦公室另行指定。

    對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種予以鼓勵(lì)

    《公告》提到，同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。《解讀》指出，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》規(guī)定，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請(qǐng)中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》進(jìn)一步規(guī)定，對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品，及時(shí)向社會(huì)公布相關(guān)信息，并將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄。同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種；未超過(guò)3家的，優(yōu)先采購(gòu)和使用已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。有關(guān)部門(mén)將加快按通用名制訂醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，盡快形成有利于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)仿制藥使用的激勵(lì)機(jī)制。后期總局將配合有關(guān)部門(mén)做好政策的細(xì)化配套。將營(yíng)造扶優(yōu)汰劣的政策環(huán)境，提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度，引導(dǎo)優(yōu)勢(shì)企業(yè)形成規(guī)模效應(yīng)，降低成本，保障市場(chǎng)供應(yīng)，促進(jìn)企業(yè)形成規(guī)模化，***化的生產(chǎn)格局。

    《公告》提到，“通過(guò)一致性評(píng)價(jià)”標(biāo)識(shí)是用于通過(guò)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品的藥品標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)的標(biāo)識(shí)。《解讀》指出，《公告》中提出總局將對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種發(fā)布公告。該項(xiàng)工作將與今后“橙皮書(shū)”編寫(xiě)工作統(tǒng)籌考慮，專(zhuān)門(mén)發(fā)布一類(lèi)公告，明確發(fā)布通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品目錄及相關(guān)信息，并以此為基礎(chǔ)不斷完善和發(fā)展，形成中國(guó)的“橙皮書(shū)”。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，國(guó)產(chǎn)藥品報(bào)省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)備案，進(jìn)口藥品報(bào)總局備案后可在說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽中使用“通過(guò)一致性評(píng)價(jià)”標(biāo)識(shí)。

    保障藥物市場(chǎng)供應(yīng)

    到2018年底前，一些基本藥物口服固體制劑品種可能無(wú)法完成一致性評(píng)價(jià)；還有一些品種企業(yè)放棄評(píng)價(jià)而市場(chǎng)又需要。這些情況下，如何保障藥品供應(yīng)？《解讀》指出，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》的要求，按時(shí)完成基本藥物口服固體制劑品種的一致性評(píng)價(jià)工作。總局將會(huì)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的指導(dǎo)，科學(xué)組織審評(píng)工作，密切關(guān)注品種進(jìn)度。對(duì)影響市場(chǎng)供應(yīng)、目前無(wú)替代的品種，由總局會(huì)同相關(guān)部委及時(shí)發(fā)布清單，鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)申報(bào)仿制藥，并加快審評(píng)審批，以保障市場(chǎng)供應(yīng)。