□ 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)記者 落楠
“由國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局委托中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)開展的‘藥包材變更研究項(xiàng)目’草稿已經(jīng)完成，在此我們想征求在座企業(yè)的意見，對(duì)草稿進(jìn)行進(jìn)一步完善。”在近日于北京召開的藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批討論會(huì)上，面對(duì)300余位來(lái)自制劑企業(yè)、藥包材企業(yè)及檢驗(yàn)設(shè)備企業(yè)的參會(huì)代表，中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)蔡弘說(shuō)。
現(xiàn)在距CFDA發(fā)布《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》已近一年。隨著藥包材與藥用輔料審評(píng)審批制度與國(guó)際接軌，我國(guó)藥包材行業(yè)正在醞釀著新變局。與會(huì)的企業(yè)代表和專家普遍認(rèn)為，在制劑企業(yè)的藥包材供應(yīng)商管理和藥審部門的審評(píng)審批中， “風(fēng)險(xiǎn)”已經(jīng)成為重要的評(píng)價(jià)因素。
制劑企業(yè)基于風(fēng)險(xiǎn)的取舍
“藥品生產(chǎn)企業(yè)成為藥品質(zhì)量主體責(zé)任的***負(fù)責(zé)人，制劑企業(yè)對(duì)選擇的包材負(fù)責(zé)，包材企業(yè)對(duì)申報(bào)材料的真實(shí)性負(fù)責(zé)，這是我們制定指南的一個(gè)基本原則。”在討論會(huì)上，蔡弘同時(shí)為包材企業(yè)預(yù)警，“關(guān)聯(lián)審評(píng)后，制劑企業(yè)對(duì)包材的選擇會(huì)更為嚴(yán)格。藥包材企業(yè)必須接受的現(xiàn)實(shí)是，如果包材產(chǎn)品存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)不到制劑企業(yè)的要求，極有可能面臨出局的風(fēng)險(xiǎn)。”
這或許并不是危言聳聽。蘇州百特醫(yī)療用品有限公司（以下簡(jiǎn)稱百特）和西安楊森制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱西安楊森）在介紹對(duì)藥包材變更及供應(yīng)商管理時(shí)，均表達(dá)了對(duì)藥包材“風(fēng)險(xiǎn)”的關(guān)注與控制。
來(lái)自百特醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)中心的王海濤博士展示了百特的藥包材相關(guān)變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程。在涉及供應(yīng)商名稱、地址、包材原材料等近20種變更中，要進(jìn)行6~19種不同項(xiàng)目的評(píng)估，而無(wú)論何種變更，質(zhì)量評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估都是必須進(jìn)行的項(xiàng)目。具體到技術(shù)環(huán)節(jié)，以溶液袋膜聚丙烯變更為例，百特將從物理性能評(píng)估、功能性評(píng)估、無(wú)菌保證評(píng)估、化學(xué)評(píng)估、生物相容性評(píng)估和溶液相容性評(píng)估測(cè)試等方面，綜合分析包材變更對(duì)密閉性、析出成分等因素的影響，評(píng)價(jià)變更的風(fēng)險(xiǎn)。在整個(gè)評(píng)估的流程中，如果前序環(huán)節(jié)沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐其有效性，百特將在后續(xù)環(huán)節(jié)進(jìn)行大量研究，以驗(yàn)證這種“不等效”對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及是否需要開發(fā)新工藝。“我們所做的所有評(píng)估工作，是為了確保包材變更對(duì)產(chǎn)品安全性沒有任何的不良影響。”王海濤總結(jié)道。
與百特類似，西安楊森在變更包材上也進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)。西安楊森質(zhì)量認(rèn)證部經(jīng)理張倩倩介紹，如果變更的等效性在評(píng)估、現(xiàn)場(chǎng)審核和其后的三批樣品驗(yàn)證環(huán)節(jié)無(wú)法證明其等效性，則西安楊森可能會(huì)選擇新的供應(yīng)商。
藥審部門基于風(fēng)險(xiǎn)的審評(píng)
“可能有業(yè)內(nèi)同行認(rèn)為，藥審部門在包材審評(píng)時(shí)是按照同一尺度進(jìn)行，這是一種不正確的認(rèn)識(shí)。”國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）蔣煜糾正，“CDE在審評(píng)時(shí)一直秉持風(fēng)險(xiǎn)控制的理念，在對(duì)包材產(chǎn)品質(zhì)量把控性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行審評(píng)。”
蔣煜介紹，基于來(lái)源分析，判斷一種包材是否為高風(fēng)險(xiǎn)用途包材，主要看其用于制劑的給藥途徑，及包材的來(lái)源、使用和質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)。參考《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，高風(fēng)險(xiǎn)藥包材一般包括用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材，新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，以及總局根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)特別要求監(jiān)管的藥包材。“直接接觸口鼻的制劑風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高，目前認(rèn)識(shí)不夠充分的包材風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也較高。”他歸納總結(jié)道。
“基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)藥包材開展技術(shù)審評(píng)的基本邏輯是，藥包材不僅要符合包材本身的質(zhì)量要求，還要符合制劑的質(zhì)量要求，審評(píng)的主線是以制劑為主選擇合適的包材，而不是以包材來(lái)匹配制劑，因?yàn)榉腺|(zhì)量要求的包材不一定符合制劑的要求。”蔣煜介紹，曾經(jīng)有某企業(yè)的人重組促血紅細(xì)胞生成素與預(yù)填充式注射器包裝系統(tǒng)不相容，導(dǎo)致使用者中純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PCRA）發(fā)生率增加。“產(chǎn)品上市多年后，企業(yè)替換穩(wěn)定劑，用聚山梨酯80替代人血清白蛋白，結(jié)果發(fā)生了PCRA增加的狀況。后來(lái)企業(yè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是由于聚山梨酯80從預(yù)填充式注射器的無(wú)涂層橡膠組分中浸出了少量的硫化劑，***終用含氟聚合物涂層組件替代橡膠組件來(lái)解決問(wèn)題。”蔣煜認(rèn)為，這個(gè)極端案例說(shuō)明了關(guān)聯(lián)審評(píng)的重要性，也說(shuō)明了制劑企業(yè)必須對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)***責(zé)任。
包材企業(yè)的責(zé)任并未減輕
在關(guān)聯(lián)審評(píng)中，制劑企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量***責(zé)任人。但業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，這并不意味著包材企業(yè)的責(zé)任減輕，在配合企業(yè)研究、提高產(chǎn)品質(zhì)量方面，包材企業(yè)的角色不容缺位。
“關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度給制劑企業(yè)和包材企業(yè)創(chuàng)造了密切合作和技術(shù)交流的機(jī)會(huì)，從而更好地確保藥品質(zhì)量和用藥安全。在這個(gè)過(guò)程中，包材企業(yè)同樣要對(duì)制劑企業(yè)負(fù)責(zé)，管控好藥包材的變更，與制劑企業(yè)一道采取科學(xué)的評(píng)估手段，避免藥包材的變更給藥物帶來(lái)不良影響。”王海濤如此表示。
張倩倩的表述則更為直接而具體，“在確認(rèn)變更實(shí)施方案時(shí)，如果供應(yīng)商進(jìn)行研究并給制劑企業(yè)提供更多的信息，會(huì)便于制劑企業(yè)快速做出判斷，縮短變更評(píng)價(jià)的周期。”
而從審評(píng)部門的角度看，包材企業(yè)對(duì)制劑企業(yè)的研究進(jìn)行輔助和支持同樣必不可少。“制劑CTD文件中要求制劑企業(yè)描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究，提供研究資料說(shuō)明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性，但如果沒有包材企業(yè)給制劑企業(yè)提供必要的信息作為支持，很多研究難以進(jìn)行。”蔣煜解釋，“制劑企業(yè)很難找到開展工作的方向，可能會(huì)有大海撈針的感覺。”
另有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，關(guān)聯(lián)審評(píng)給了包材企業(yè)一個(gè)提升質(zhì)量的機(jī)會(huì)。一位業(yè)內(nèi)人士說(shuō)：“現(xiàn)在很多包材企業(yè)覺得沒有需要變更的地方，但其實(shí)包材企業(yè)對(duì)以前用了什么材料、中間有沒有原材料變化沒有足夠的認(rèn)識(shí)，正好借這次機(jī)會(huì)（關(guān)聯(lián)審評(píng)）補(bǔ)課。”
